IFITM3-protein bestemmer motstanden mot hippa-viruset

Symptomer

Dr. Linda Wakim og hennes kolleger fra laboratoriet til professor Jose Villadangos, Institutt for biokjemi og molekylærbiologi, samt Institutt for mikrobiologi og immunologi, mener at de har funnet et nytt ledd til hvorfor noen mennesker takler infeksjoner bedre enn andre.

Laboratoriet studerer "beskyttende enheter" av T-celler, som ligger på åpne deler av kroppen, som for eksempel hud og slimhinner, og er rettet mot å forebygge utvikling av infeksjon. Som det er kjent, er T-celler i noen tilfeller i stand til å oppdage virus og infiserte celler på forhånd og ødelegge dem selv før viruset begynner å bruke vertscellen til reproduksjon.

Forskerne fant at disse T-cellene inneholder IFITM3-protein på overflaten, noe som gjør dem mer resistente mot virusinfeksjoner, inkludert influensa. Resultatene ble publisert i Nature Immunology.

"Hvis vi lærer å øke antallet og levetiden til slike T-celler som uttrykker IFITM3-proteinet, kan vi utvikle forbedrede vaksiner som vil generere en generasjon av mer resistente T-celler som kan gi best beskyttelse i lang tid, sier professor Villadangos.

Dr. Wakim sa: "Vi forsøker nå å forstå hvorfor bare noen T-celler, og ikke alle, uttrykker dette beskyttende molekylet. De vil sannsynligvis få et bestemt signal fra cytokiner eller overflaten av molekylet i vevet. Hvis vi definerer disse kjemiske signalene, så kan vi bruke dem i fremtidige vaksiner for å skape vaksiner. "

Kilde: University of Melbourne

Linezolid er et syntetisk antibiotikum mot alvorlige infeksjoner.

Linezolid, linezolid - bredspektret antibiotika

Forskere har oppdaget et nytt antiviralt protein

Forskere fra University of Melbourne og The Walter og Eliza Hall Institute (WEHI) i Australia har oppdaget et nytt protein som beskytter mot virusinfeksjoner, inkludert influensa.

Linda Uokim sammen med kolleger mener at de har en forståelse for hvorfor noen mennesker takler infeksjoner bedre enn andre. Laboratoriet studerer "beskyttende enheter" av T-celler som ligger på kroppens overflater - huden og slimhinnene. T-celler oppdager infiserte celler og dreper dem før viruset reproduserer seg og sprer seg til andre celler.

Forskere har vist at disse cellene inneholder IFITM3 protein, noe som gjør dem mer motstandsdyktige mot virusinfeksjoner.

"Hvis vi finner ut hvordan du kan øke antallet og levetiden til T-celler som uttrykker IFITM3, kan dette føre til forbedrede vaksiner som bidrar til utvikling av resistente T-celler som kan gi bedre beskyttelse i lengre tid, sier professor Villadangos.

Dr. Wakim sa:
"For tiden prøver vi å forstå hvorfor noen T-celler, men ikke andre, produserer disse beskyttende molekylene. De vil trolig adlyde noen form for kjemisk signal (cytokin eller overflatemolekyl) i vevene som er plassert, noe som forårsaker uttrykk for IFITM3. Hvis vi identifiserer disse kjemiske veiene, vil vi kunne inkludere dem i fremtidige vaksiner. "

Mutasjoner i menneskelige gener som øker risikoen for alvorlig influensainfeksjon

Mottatt: 2015-03-14 Godta for utskrift: 2015-07-22 Publisert: 2015-08-31

O. I. Kiselev 1, A. B. Komissarov 1, O. Konshina 1 #, M. N. Dmitrieva 1, E. G. Deeva 1, T. V. Sologub 1, V. I. Pokrovsky 2

1 FSI "Forskningsinstitutt for influensa" av Helse- og helsedepartementet i Russland, St. Petersburg, Russland

2 FBUN "Sentralforskningsinstituttet for epidemiologi" Rospotrebnadzor, Moskva, Russland

# For korrespondanse: 197376, St. Petersburg, ul. Prof. Popova 15/17, Institutt for influensa, Helseverndepartementet i Russland, E.mail: [email protected]

abstrakt

Systemet av genetisk kontroll av medfødte immunrespons mot influensainfeksjon og gen-funksjon gjør det mulig å utvikle et system for behandling av influensa med en vekt på fenotypen av mutasjoner basert på et individs genetisk predisposisjon til alvorlig sykdom og / eller utvikling av komplikasjoner.

abstrakt

Det er en funksjon av slekten at den er ansvarlig for utviklingen av systemet.

introduksjon

Analyse av strukturen av sykelighet og dødelighet fra influensa i verdenspraksis er basert på studiet av aldersfordeling og identifisering av risikogrupper [1-6]. Samtidig er det åpenbart at morbiditet og dødelighet i stor grad avhenger av de genetiske egenskapene til de enkelte populasjoner og etniske grupper. På den ene side, en direkte binding sykelighet influensa c haplotype HLA (Humane leukocytter Antigener), den andre - analyse av polymorfismen av et antall gener som bestemmer nivået av virus, bekrefter at bidrag fra hvert av mutasjoner og SNP'er (enkeltnukleotidpolymorfi; SNP) i sykelighet og dødelighet fra influensa er betydelig høyere enn tidligere antatt [7-12]. Storskalaforskning innen populasjonsgenetikk og influensa følsomhet tyder på at anti-epidemiske tiltak i ulike regioner i landet må planlegges i samsvar med befolkningens genetiske egenskaper. Det er også åpenbart at utviklingen av vaksiner for å være oppmerksom på deres "genetiske" fokus på store populasjoner og sannsynligheten for dårlig respons - inntil dens fravær - til vaksinering hos personer med visse haplotyper av HLA [11, 12]. Basert på analyse av genetisk polymorfisme, kan vi si at i influensa Terapi - i sammenheng med massen sykelighet, karakteristisk for epidemier - er det nødvendig å ta hensyn til den mulige art av en komplisert forløpet av sykdommen knyttet til en feil av en immunitet, og antiviral beskyttelse. Forståelse av den genetiske basis for patologi av smittsomme sykdommer, inkludert influensa, kan vesentlig endre både praksis med vaksinering og grunnleggende behandling.

I denne forbindelse er det nødvendig å systematisere tilgjengelig informasjon om strukturen av gener og genetiske markører som er karakteristiske for tilfeller av utilstrekkelige eller patologiske reaksjoner i tilfelle av influensa og samtidig infeksjoner.

Nedenfor er listen og egenskapene til gener der SNP er assosiert med økt sensitivitet for influensa infeksjon eller alvorlig sykdom [9, 13, 14].

Rollen av interferoninducert transmembranprotein 3 (IFITM3) genpolymorfisme i infeksjonspatologi

Gene (IFITM3). En av de viktige funn av perioden etter den siste epidemien av tid, kan betraktes identifisering av polymorfisme i genet for IFITM3 i kullet pasienter med pandemisk influensa A (H1N1) pdm09 forårsake alvorlig forløpet av sykdommen, i noen tilfeller med dødelige komplikasjoner (Figur 1) [9, 13-21].

IFITM3-genet er et medlem av genfamilien hvis aktivitet er indusert av type I-interferoner (IFN). IFITM3-proteinet tilhører transmembrane proteiner og omfatter to transmembrane domener. Dens funksjonelle aktivitet er forbundet med resistens mot A (H1N1) pdm09 stammer og mange andre infeksjoner, inkludert Dengue feber og West Nile hemorragisk feber [13]. IFITM3-proteinet finnes i forskjellige isoformer, og en av dem, ganske vanlig, mangler det N-terminale domenet (figur 2) [18-21]. Analysen av dette fenomenet førte til identifisering av en spleisstedsmutasjon, som bestemmer økt sensitivitet for pandemisk influensa [19, 20].

En analyse av virkemekanismen til IFITM3 viste at dette proteinet blokkerer celleinfeksjon (viruspenetrasjon i celler) ved nivået av viruspartikkelendocytose [22]. Senere ble dets rolle i å undertrykke infeksjoner forårsaket av slike virus som Ebola, human immunodeficiency virus type I (HIV-1), hepatitt C og denguefeber etablert [13]. Det er også vist at undertrykker IFITM3 avhengig S-protein endocytose Mers-Cov (Middle East respiratorisk syndrom; MERS) [23], for derved å hindre inntrengning av viral genetisk materiale inn i cellen.

Det brede spekteret av den antivirale aktiviteten til IFITM3-proteinet forklares ved at den har en sterk effekt på stabiliteten av ATPase-komplekset av vakuoler (B-ATPase) og endosomer. I endocytose av virus spilles en viktig rolle av interaksjonen av β-ATPase med endosomer, noe som fører til en endring i lokaliseringen av clathrin og en reduksjon i pH [24]. Denne prosessen spiller en nøkkelrolle i infeksjon av celler, og er derfor spesielt attraktiv som et terapeutisk mål. Det er blitt fastslått at klassiske hemmere av clathrin og i-ATPaser er effektive inhibitorer av viral reproduksjon og tilhører bredspektret medisiner. Det viste seg at Arbidol er inkludert i denne "listen" [25]. Således viste Arbidol en annen virkningsmekanisme, som tilsynelatende bestemmer sin antivirale aktivitet for et bredt spekter av virus. Imidlertid kan mekanismen for antiviral beskyttelse ikke være en fullstendig begrunnelse for mekanismer for interferens av IFITM3 med virus på nivået av clathrin-banen for internalisering av virale partikler i de tidlige stadiumene av infeksjon.

Under uttrykket av IFITM3-genet kan to forskjellige transkripsjoner dannes: den komplette og dens avkortede variant som koder for en proteinsekvens som mangler et 21-aminosyre N-terminalt fragment [21].

Generelt er IFITM3-protein en restriksjonsfaktor for viral reproduksjon, som virker gjennom dannelsen av cellulær motstand mot virus av forskjellige familier. Men de detaljerte mekanismer for dannelse av antiviral beskyttelse i celler, til tross for oppdagelsen av IFITM3-proteinet, forblir ukjente. I en rekke studier [18-20] ble det vist at løpet av influensainfeksjon hos mus med knockout IFITM3-genet er strengere enn hos dyr med villtype av dette genet. I den humane befolkningen er en mutasjon i henhold til dette genet kjent - erstatning av T med C i spaltingsstedet til intron I [18].

Forholdet mellom denne mutasjonen i den europeiske befolkningen med influensainfeksjon forårsaket av A (H1N1) pdm09-viruset og hyppigheten av sykehusinnleggelse, som ble ansett som et kriterium for den kompliserte utviklingen av infeksjonen, ble studert [19]. Hos pasienter som ble innlagt med komplisert influensa og alvorlig sykdom, ble det påvist en økt hyppighetshyppighet for den sjeldne allelen C av IFITM3-genet. Hyppigheten av SNP rs12252-C hos tunge pasienter var 5,3% sammenlignet med 0,3% for den europeiske befolkningen. Interessant, i befolkningen i Kina var hyppigheten av forekomsten av SNP rs12252-C betydelig høyere. Så, hvis gjennomsnittet av SS-genotypen var omtrent 25%, så var forekomsten av SS-genotypen hos pasienter fra Kina med alvorlig influens 69% (figur 3).

Resultatene for allel frekvensen av IFITM3 genet ble oppnådd av forfatterne for statistisk behandling av data på 1000 genomer [19]. Frekvensen av alleler varierte sterkt i forskjellige populasjoner. Imidlertid nådde SS-frekvensen av rs12252 genotypen 69 prosent av befolkningen i Han, som stammede fra den sørlige provinsen og befant seg i Øst-, Sør- og Sentral-Kina. Som et resultat av en detaljert analyse av befolkningens genetiske struktur og forekomsten av dødeligheten av influensa, kommer forfatterne til den konklusjonen at SS-genotypens høye frekvens bidrar til epidemiologien av influensa i Kina. Faktisk er det i Kina at det er en høy frekvens av store utbrudd av influensa, som ofte fører til pandemier.

I forbindelse med den funnet korrelasjonen mellom IFITM3 rs12252 genotypen og det kliniske bildet av influensa infeksjon, var det interessant å studere de enkelte komponentene i "cytokin storm" hos pasienter med varianten IFITM3 genet [21]. Disse studiene ble utført på pasienter infisert med den patogene stammen av influensa A-virus (H7N9) som sirkulerer i dagens stadium. Ekspresjonen av følgende cytokin storm markører ble analysert: MPC-1 (monocyt Chemoattractant Protein-1), IL-1β (Interleukin-1P), IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a (Tumor Necrosis Factor) IFN-y og C-reaktivt protein [27]. Forfatterne undersøkte innholdet av disse proteinene i perifert blod. Som et resultat ble det fastslått at nivået av syntese og sekresjon av MPC-1-protein er signifikant høyere hos pasienter med SS-genotype sammenlignet med pasienter med CT eller TT-genotyper (figur 3). Og alvorlighetsgraden av sykdommen direkte korrelert med disse indikatorene - SS-genotypen og overdreven ikke-spesifikk immunrespons. Videre utførte forfatterne en studie av cytokiner (MIP-1a, MIP-1β, IL-1β, IL-6 og IL-8) i lungene til pasientene som døde. Det viste seg at innholdet av noen proinflammatoriske cytokiner var 100-1000 ganger høyere i lungene sammenlignet med perifert blod. Dermed fremmer mutasjon av IFITM3 rs12252 genet utviklingen av en "cytokin storm".

I konklusjonen av vurderingen av rollen til IFITM3-genpolymorfismen i infeksjonspatologi bør det bemerkes at SNP rs12252 bidrar til utviklingen av Kawasaki sykdom - tidlig barndomvaskulitt [15]. Denne patologien er også karakteristisk for visse grupper av befolkningen i Sørøst-Asia, og kan føre til en så alvorlig komplikasjon som en aorta-aneurisme [28]. Det bør bemerkes at influensainfeksjon fremkaller vaskulitt, inkludert cerebrovaskulære sykdommer, og dette antyder påvirkning av influensainfeksjon på utviklingen av kardiovaskulær sykdom.

Polymorfisme av gener som gir et ekstra bidrag til den alvorlige løpet av influensa infeksjon

Studien av genpolymorfisme for å forstå mottakelighet for smittsomme sykdommer og deres alvorlige kurs er av grunnleggende betydning for pediatrisk praksis og globale epidemiske prosesser [9, 14, 17]. Genets repertoar, i en eller annen grad som bestemmer utviklingen av komplikasjoner av influensa, har vesentlig utvidet seg gjennom årene [9, 17]. Tabell 1 gir en liste over disse genene og deres sannsynlige bidrag til brudd på visse funksjoner ved utryddelse av influensa og andre virusinfeksjoner.

gen

Funksjonen til det kodede proteinet

defekt

link

Antiviral beskyttelsesfaktor på endosomnivået

Defekt av intracellulær antiviral beskyttelse i et tidlig stadium av infeksjon (endosom)

Surfaktantprotein B - pulmonalt overflateaktivt middel

Pneumocytbeskyttelse, alveoli stabilitet, oksygen transport og clearance av virus og bakterier

Fc-reseptor - smittsom virusklareringsfaktor

Feil for virusklarering

Komplementsystemfaktor

Defekt av komplement-systemet og komplement-avhengig cytolyse av infiserte celler

Accelerasjonsfaktor for nedbrytning av komplement, anti-Cromer blodgruppe system

Feil av medfødte mekanismer for beskyttelse av lungene mot komplement-mediert skade under influensainfeksjon

Mannose-bindende cellelektin

Feilregulering av medfødt immunitet

Suppressor av cytokinavhengige signaleringssystemer

Feil på kontroll av cytokinesyntese og aktivitet (utvikling av en "cytokin storm" er mulig)

Komplekse Se-avhengige Enzymer

Defekt av antioksidant system

Tabell 1. Gen, mutasjoner og polymorfisme som fører til et komplisert influensjonsforløp

Proteinene i pulmonal overflateaktivt middel bærer de viktigste funksjonene, ikke bare for å sikre oksygentransportens stabilitet, men også i antibakteriell og antiviral beskyttelse. Langsiktige kliniske observasjoner har vist at polymorfisme av gener som koder for overflateaktive proteiner, og spesielt protein B (SP-B), spiller en sentral rolle i følsomhet mot infeksjoner som influensa [29]. Det har også blitt fastslått at polymorfismen til SP-B-genet er forbundet med en alvorlig infeksjonssykdom forårsaket av et respiratorisk syncytialvirus [30].

Rollen av faktorene i komplementsystemet i bakterielle og virale infeksjoner er velkjent. I denne forbindelse fortjener data om rollen som polymorfisme i C1QBP-genet (komplementkomponent 1, Q-komponentbindingsprotein) i den kompliserte influensakursen [8, 33] spesiell oppmerksomhet. ClQBP-genet koder for et C1QBP-protein, som når det er modent, er en homotrimer. Den spesifikke egenskapen til C1QBP gomotrimeren er at den har en asymmetrisk ladningsfordeling på overflaten av molekylet. -Proteinet reagerer med en lang rekke molekyler som er involvert i reguleringen av immunsystemet: CDK13 [38], HRK [39], VTN [40], NFYB [41], FOXC1 [42], DDX21, DDX50, NCL [43], SRSF1, SRSF9 [44], CDKN2A [45] - og andre proteiner, inkludert CD93 [46]. Funksjonen av C1QBP består i antistoff-avhengig cytolyse av infiserte celler med deltagelse av komplement og aktivering av fagocytose. Proteinet akkumuleres i mitokondrier under viral infeksjon og hemmer RLR-avhengige (RIG-I-lignende reseptorer) signalering gjennom interaksjon med det antivirale protein MAVS (Mitochondrial AntiViral-Signaling protein). C1QBP-proteinet er involvert i aktiveringen av koagulasjonskaskaden av blod [47]. Effekten av C1QBP er pleiotropisk og avhenger av infeksjonsfasen.

CD55 (Complement Decay-Accelerating Factor; DAF) er en faktor som akselererer nedbrytningen av komplement, et antigen av Cromer blodgruppesystemet. DAF / CD55 utfører antiinflammatoriske funksjoner, beskytter celler mot skade fra komplementsystemet, samt kontrollerer migrasjonen av leukocytter til det inflammatoriske fokuset [47]. DAF / CD55 uttrykkes i vaskulært endotel, perifere blodmononukleære celler og epitelceller (inkludert lungepitel og endometrium) [48]. CD55 undertrykker aktiveringen av komponentene C3 og C5 i komplementsystemet [49]. Et signifikant ekspresjonsnivå for CD55 i respiratorisk epitel belaster viktigheten av å beskytte lungene mot skade på grunn av overdreven aktivering av komplementsystemet. Det er interessant å merke seg at uttrykksnivået av CD55 er regulert av progesteron og østrogen [50].

SNP i promotoren til CD55-genet (rs2564978 T / T-genotype) er assosiert med en mer alvorlig forløp av influensa forårsaket av influensa A (H1N1) pdm09-viruset [34]. In vitro-eksperimenter har fastslått at infeksjon av celler med influensa A (H1N1) pdm09-viruset forårsaker en økning i ekspresjonen av CD55-protein. Hos pasienter med T / T-genotypen rs2564978 ble nivået av CD55 på overflaten av mononukleære celler i perifert blod betydelig redusert sammenlignet med pasienter med C / C- og C / T-genotypene [51].

Aktivering av komplementsystemet gir et betydelig bidrag til nederlaget av lungevevvet under influensainfeksjon. I lungene av mus infisert med influensa A-virus (H5N1) ble det funnet et høyt nivå av C3, C5b-9, MBL, og administrering av en C3aR-antagonist reduserer betennelsesnivået i lungevevvet betydelig [52].

En mutasjon i promotoren til CD55-genet, som tilsynelatende fører til en reduksjon i ekspresjonen, bryter med de medfødte mekanismer for beskyttelse av lungene fra komplement-mediert skade under influensainfeksjon, noe som øker risikoen for alvorlig sykdom og død.

Innenfor rammen av å behandle problemet med polymorfisme av menneskelige gener og deres forbindelse med den alvorlige løpet av influensainfeksjonen, kommer problemet med konsekvensene av en utilstrekkelig medfødt immunrespons til en infeksjon tydelig fram. Det er kjent at aktivering av transkripsjon av gener kodende for pro-inflammatoriske cytokiner spiller en viktig rolle i patogenesen av komplisert influensa [21].

I denne forbindelse er spesielt interessert i systemet med genetisk kontroll av responsen til medfødt immunitet mot influensainfeksjon og funksjonene til gener involvert i den negative regulering av ekspresjonen av gener kodende for proinflammatoriske cytokiner. SOCS4-genet (suppressor av cytokin signaling 4) opptar en av nøkkelposisjonene i hierarkiet av genetisk kontrollaktivering av syntesen av proinflammatoriske cytokiner [36].

Naturlig interesse for den genetiske kontrollen av disse prosessene fra naturlige faktorer. Nylig har gener av SOCS-familien en viktig rolle i å hemme responsen fra ikke-spesifikk medfødt immunitet mot ulike patogener. Spesielt refererer dette primært til SOCS4-proteinet - et cytokinesignal-system suppressor 4. Som en negativ regulator for kontroll av cytokinesyntese, er dette proteinet en av de viktigste faktorene for beskyttelse mot en overdreven proinflammatorisk reaksjon på en virusinfeksjon. Suppressorproteiner av denne familien hemmer JAK / STAT signalveien, og styrer dermed forbindelsene til den medfødte og adaptive immunresponsen [36].

SECISBP2 er et gen som koder for et enzymkompleks (Sec Insertion Sequence Binding Protein 2), som sørger for inkorporering av selenocystein i proteinstrukturen [37]. Enzymer som inneholder selenocystein er en del av redoksystemet for cellulært forsvar mot oksygenradikaler. Genereringen av oksygenradikaler er reaksjonen av celler til de fleste patogener, inkludert virus [37]. I nærvær av genetiske mutasjoner i genet amplifisering SECISBP2 syntese av reaktive oksygenforbindelser fører til økning av følsomheten av celler overfor insulin system som oppstår, for eksempel i mus med knockout gen som koder for et selenholdig antioksidant enzymet glutationperoksidase I. klinisk hos mennesker vogn SECISBP2 mutasjoner manifestert Azoospermi, aksiell muskeldystrofi, svekket proliferasjon av T-lymfocytter og generelt immunosuppresjon. Bærerne av disse mutasjonene har et høyt nivå av lipidperoksydasjon og oksidativ skade på DNA, en reduksjon i det reparative potensialet for DNA-skade og en forkortelse av telomerer. Den pleiotropiske effekten av mutasjoner i SECISBP2-genet skyldes dysfunksjon av hele selenoproteomet [37]. Naturligvis bør denne arvelige defekten være særlig akutt i tilfelle infeksjon med influensa og utvikling av influensa lungebetennelse. Det er kjent at antioxidant terapi av influensa tillater å oppnå betydelige terapeutiske effekter i forhold til lindring av rusksyndrom og forebygging av kardiovaskulære komplikasjoner [52].

resultater

Forståelse av genetisk polymorfisme i visse gener gjør det mulig å fokusere på utvikling av systemisk behandling av influensa med vekt på fenotypiske manifestasjoner av mutasjoner, idet man tar hensyn til graden av utbredelse av arvelig følsomhet for alvorlige komplikasjoner av influensa blant genetiske risikogrupper og befolkningen generelt.

Til tross for muligheten for utbredte mutasjoner innenfor de identifiserte gener som er forbundet med økt sensitivitet for influensa, bør det anerkjennes at effektiviteten av presentasjonen av virale antigener i populasjonsgrupper med forskjellige typer HLA er den viktigste faktoren [10, 12].

Dødelighet fra influensa registreres i løpet av den akutte perioden av sykdommen og vanligvis ved epidemins topp og deretter som "forsinket dødelighet" i perioden 1 til 3 måneder etter sykdommen. Vanligvis er døden forbundet med comorbiditeter, vanligvis kardiovaskulær sykdom. Ofte er det et hjerteinfarkt, ofte registrert slag. Når man analyserer den genetiske bakgrunnen til en befolkning, er det derfor nødvendig å ta hensyn til disse faktorene.

litteratur

1. Karpova LS, Sominin AA, Dmitriev MN, Popovtseva NM, Stolyarova TP, Kiselev OI. Sammenligning av influensapandemien i Russland 2009-10 med etterfølgende epidemier som involverer influensa A (H1N1) pdm09 (2011-2014). Epidemiologi og Vaccineforebygging 2014; 79 (6), 8-9.

2. Monto AS. Utsikter til sesong- og pandemisk influensa: utsikter for kontroll. Clin Infect Dis 2009; 48, Suppl 1, S20-5.

3. Taubenberger JK, Morens DM. 1918 Influensa: mor til alle pandemier. Emerg Infect Dis 2006; 12,15-22.

4. Wagner AP, McKenzie E, Robertson C, McMenamin J, Reynolds A, Murdoch H. Automatisert dødelighetsovervåking i Skottland fra 2009. Euro Surveill 2013; 18, 20451.

5. Dawood FS, Iuliano AD, Reed C, Meltzer MI, Shay DK, Cheng PY, Bandaranayake D, Breiman RF, Brooks WA, Buchy P, Feikin DR, Fowler KB, Gordon A, Hien NT, Horby P, Huang QS, Katz MA, Krishnan A, Lal R, Montgomery JM, Molbak K, Pebody R, Presanis AM, Razuri H, Steens A, Tinoco YO, Wallinga J, Yu H, Vong S, Bresee J, Widdowson MA. Estimert global dødelighet assosiert med de første 12 månedene av 2009 pandemisk influensavirus sirkulasjon: en modelleringsstudie. Lancet Infect Dis 2012; 12, 687-95.

6. Davila J, Chowell G, Borja-Aburto VH, Viboud C, Grajales Muniz C, Miller M. Vesentlig morbiditet og dødelighet assosiert med pandemi A / H1N1 Influensa i Mexico, Vinter 2013-2014: Gradvis aldersforskyvning og alvorlighetsgrad. PLoS Curr 2014; 6.

7. Arankalle VA, Lole KS, Arya RP, Tripathy AS, Ramdasi AY, Chadha MS, Sangle SA, Kadam DB. I de indiske pasientene er det ikke noe problem. PLoS ONE 2010; 5.

8. Webb SA, Pettila V, Seppelt I, Bellomo R, Bailey M, Cooper DJ, Cretikos M, Davies AR, Finfer S, Harrigan PW, Hart GK, Howe B, Iredell JR, McArthur C, Mitchell I, Morrison S, Nichol AD, Paterson DL, Peake S, Richards B, Stephen D, Turner A, Yung M. Kritisk pleie og 2009 H1N1 influensa i Australia og New Zealand. N Engl J Med 2009; 361,1925-34.

9. Oshansky CM, Thomas PG. Den menneskelige siden av influensa. J Leukoc Biol 2012; 92, 83-96.

10. Alexander J, Bilsel P, Del Guercio MF, Marinkovic-Petrovic A, Southwood S, Stewart S, Ishioka G, Kotturi MF, Botten J, Sidney J, Newman M, Sette A. Identifikasjon av bredbindende klasse I HLA supertype epitoper å gi universell dekning av influensavirus. Hum Immunol 2010; 71, 468-74.

11. Hertz T, Oshansky CM, Roddam PL, DeVincenzo JP, Caniza MA, Jojic N, Mallal S, Phillips E, James I, Halloran ME, Thomas PG, Corey L. HLA med dødelighet fra influensa A-infeksjon. Proc Natl Acad Sci U S A 2013; 110,13492-7.

12. Hertz T, Nolan D, James I, John M, Gaudieri S, Phillips E, Huang JC, Riadi G, Mallal S, Jojic N. virale proteiner. J Virol 2011; 85, 1310-21.

13. Brass AL, Huang IC, Benita Y, John SP, Krishnan MN, Feeley EM, Ryan BJ, Weyer JL, van der Weyden L, Fikrig E, Adams DJ, Xavier RJ, Farzan M, Elledge SJ. IFITM proteiner og H1N1 virus, West Nile virus og dengue virus. Cell 2009; 139, 1243-54.

14. Hui DS, Hayden FG. Redaksjonell kommentar: Verts- og virusfaktorer i infeksjoner med influensavirus. Clin Infect Dis 2014; 58, 1104-6.

15. Bowles NE, Arrington CB, Hirono K, Nakamura T, Ngo L, Wee YS, Ichida F, Weis JH. Kawasaki sykdomspasienter for rs12252-C-varianten av interferoninducert transmembranprotein-3 er signifikant mer sannsynlig å utvikle koronararterie lesjoner. Mol Genet Genomic Med 2014; 2, 356-61.

16. Rowley AH, Baker SC, Shulman ST, Rand KH, Tretiakova MS, Perlman EJ, Garcia FL, Tajuddin NF, Fox LM, Huang JH, Ralphe JC, Takahashi K, Flatow J, Lin S, Kalelkar MB, Soriano B, Orenstein JM. Ultrastrukturell, immunfluorescens og RNA-bevis for å støtte hypotesen om et "nytt" virus assosiert med Kawasaki sykdom. J Infect Dis 2011; 203, 1021-30.

17. Horby P, Nguyen NY, Dunstan SJ, Baillie JK. Sensibiliteten til influensa er en systematisk gjennomgang. PLoS ONE 2012; 7, e33180.

18. Everitt AR, Clare S, Pertel T, John SP, Wash RS, Smith SE, Chin CR, Feeley EM, Sims JS, Adams DJ, Wise HM, Kane L, Goulding D, Digard P, Anttila V, Baillie JK, Walsh TS, Hume DA, Palotie A, Xue Y, Colonna V, Tyler-Smith C, Dunning J, Gordon SB, Smyth RL, Openshaw PJ, Dougan G, Brass AL, Kellam P. IFITM3. Nature 2012; 484, 519-23.

19. Zhang YH, Zhao Y, Li N, Peng YC, Giannoulatou E, Jin RH, Yan HP, Wu H, Liu JH, Liu N, Wang DY, Shu YL, Ho LP, Kellam P, McMichael A, Dong T. Interferon-indusert transmembran protein-3 genetisk variant rs12252-C er assosiert med alvorlig influensa hos kinesiske individer. Nat Commun 2013; 4, 1418.

20. Everitt AR, Clare S, McDonald JU, Kane L, Harcourt K, Ahras M, Lall A, Hale C, Rodgers A, Young DB, Haque A, Bill O, Tregoning JS, Dougan G, Kellam P. Definere rekkevidden Hvis det er en begrensning ved hjelp av en knockout musemodell. PLoS ONE 2013; 8, e80723.

21. Wang Z, Zhang A, Wan Y, Liu X, Qiu C, Xi X, Ren Y, Wang J, Dong Y, Bao M, Li L, Zhou M, Yuan S, Sol J, Zhu Z, Chen L, Li Q, Zhang Z, Zhang X, Lu S, Doherty PC, Kedzierska K, Xu J. Tidlig hypercytokinemi er assosiert med interferon-indusert transmembran protein-3 dysfunksjon og prediktiv for dødelig H7N9 infeksjon. Proc Natl Acad Sci U S A 2013; 111, 769-74.

22. Feeley EM, Sims JS, John SP, Chin CR, Pertel T, Chen LM, Gaiha GD, Ryan BJ, Donis RO, Elledge SJ, Brass AL. IFITM3 hemmer influensavirusinfeksjon ved å forhindre cytosolisk oppføring. PLoS Pathog 2011; 7, e1002337.

23. Wrensch F, Winkler M, Pohlmann S. IFITM proteiner og kolesterol-uavhengige mekanismer. Virus 2014; 6, 3683-98.

24. Wee YS, Roundy KM, Weis JJ, Weis JH. Interferon-inducerbare transmembrane proteiner og v-ATPase lokalisering og funksjon. Innate Immun 2012; 18, 834-45.

25. Blaising J, Levy PL, Polyak SJ, Stanifer M, Boulant S, Pecheur EI. Arbidol hemmer viral oppføring ved å forstyrre clathrin-avhengige personer. Antiviral Res 2013; 100, 215-9.

26. Cunningham F, Amode MR, Barrell D, Beal K, Billis K, Brent S, Carvalho-Silva D, Clapham P, Coates G, Fitzgerald S, Gil L, Giron CG, Gordon L, Hourlier T, Hunt SE, Janacek SH, Johnson N, Juettemann T, Kahari AK, Keenan S, Martin FJ, Maurel T, McLaren W, Murphy DN, Nag R, Overduin B, Parker A, Patricio M, Perry E, Pignatelli M, Riat HS, Sheppard D, Taylor K, Thormann A, Vullo A, Wilder SP, Zadissa A, Aken BL, Birney E, Harrow J, Kinsella R, Muffato M, Ruffier M, Searle SM, Spudich G, Trevanion SJ, Yates A, Zerbino DR, Flicek P Ensembl 2015. Nucleic Acids Res; 43, D662-9.

27. Ramirez-Martinez G, Cruz-Lagunas A, Jimenez-Alvarez L, Espinosa E, Ortiz-Quintero B, Santos-Mendoza T, Herrera MT, Canche-Pool E, Mendoza C, Banales JL, Garcia-Moreno SA, Moran J, Cabello C, Orozco L, Aguilar-Delfin I, Hidalgo-Miranda A, Romero S, Suratt BT, Selman M, Zuniga J. Sesong- og pandemisk influensa H1N1 og RIG-I-gener og cytokin / kjemokinproduksjon i makrofager. Cytokin 2013; 62, 151-9.

28. Mizuguchi M, Yamanouchi H, Ichiyama T, Shiomi M. Akutt encefalopati assosiert med influensa og andre virusinfeksjoner. Acta Neurol Scand Suppl 2007; 186, 45-56.

29. Til KK, Zhou J, Song YQ, Hung IF, Ip WC, Cheng ZS, Chan AS, Kao RY, Wu AK, Chau S, Luk WK, Ip MS, Chan KH, Yuen KY. Surfaktant protein B-genpolymorfisme er forbundet med alvorlig influensa. Brystet 2014; 145: 1237-43.

30. Putmorb B, Forster J, Heinze J, Heinzmann A, Krueger M. Surfaktant Protein B-polymorfismer er forbundet med alvorlige respiratoriske infeksjoner. BMC Pulm Med 2007; 7, 6.

31. Zarychanski R, Stuart TL, Kumar A, Doucette S, Elliott L, Kettner J, Plummer F. Korrelerer med H1N1 virusinfeksjon. CMAJ 2010; 182, 257-64.

32. Worgall S, Bezdicek P, Kim MK, Park JG, Singh R, Christofidou-Solomidou M, Prince A, Kovesdi I, Schreiber AD, Crystal RG. Forbedring av lungevertsforsvar mot Pseudomonas av FcgammaRIIA J Clin Invest 1999; 104, 409-18.

33. La Ruche G, Tarantola A, Barboza P, Vaillant L, Gueguen J, Gastellu-Etchegorry M. Den 2009 pandemiske H1N1-influensa og urbefolkningen i Amerika og Stillehavet. Euro Surveill 2009; 14.

34. Zhou J, Til KK, Dong H, Cheng ZS, Lau CC, Poon VK, Fan YH, Song YQ, Tse H, Chan KH, Zheng BJ, Zhao GP, Yuen KY. Influensavirusinfeksjonen. J Infect Dis 2012; 206, 495-503.

35. Zuniga J, Buendia-Roldan I, Zhao Y, Jimenez L, Torres D, Romo J, Ramirez G, Cruz A, Vargas-Alarcon G, Sheu CC, Chen F, Su L, Tager AM, Pardo A, Selman M, Christiani DC. Genetiske varianter assosiert med alvorlig lungebetennelse i A / H1N1 influensa infeksjon. Eur Respir J 2011; 39, 604-10.

36. Kedzierski L, Linossi EM, Kolesnik TB, Day EB, Bird NL, Kile BT, Belz GT, Metcalf D, Nicola NA, Kedzierska K, Nicholson SE. Suppressor av cytokin signaling 4 (SOCS4) beskytter mot alvorlig cytokin signalering og viral clearance under influensa infeksjon. PLoS Pathog 2014; 10, e1004134.

37. Schoenmakers E, Agostini M, Mitchell C, Schoenmakers N, Papp L, Rajanayagam O, Padidela R, Ceron-Gutierrez L, Doffinger R, Prevosto C, Luan J, Montano S, Lu J, Castanet M, Clemons N, Groeneveld M, Castets P, Karbaschi M, Aitken S, Dixon A, Williams J, Campi I, Blount M, Burton H, Muntoni F, O'Donovan D, Dean A, Warren A, Brierley C, Baguley D, Guicheney P, Fitzgerald R, Coles A, Gaston H, Todd P, Holmgren A, Khanna KK, Cooke M, Semple R, Halsall D, Wareham N, Schwabe J, Grasso L, Beck-Peccoz P, Ogunko A, Dattani M, Gurnell M, Chatterjee K. Mutasjoner i selenocysteininnsetting-sekvensbindende protein 2-genet fører til en multisystem selenoproteinmangelforstyrrelse hos mennesker. J Clin Invest 2010; 120, 4220-35.

38. Selv Y, Durieux S, Escande ML, Lozano JC, Peaucellier G, Weil D, Geneviere AM. CDC2L5, en Cdk-lignende kinase med RS-domene, interagerer med ASF / SF2-assosiert protein p32 og påvirker spleising in vivo. J Cell Biochem 2006; 99, 890-904.

39. Sunayama J, Ando Y, Itoh N, Tomiyama A, Sakurada K, Sugiyama A, Kang D, Tashiro F, Gotoh Y, Kuchino Y, Kitanaka C. Hrk og mitokondriell pore-forming protein p32. Cell Death Differ 2004; 11, 771-81.

40. Lim BL, Reid KB, Ghebrehiwet B, Peerschke EI, Leigh LA, Preissner KT. Bindingsproteinet for kuleformede hoveder av komplement C1q, gC1qR. Funksjonsuttrykk og karakterisering som en ny vitronektinbindingsfaktor. J Biol Chem 1996; 271, 26739-44.

41. Chattopadhyay C, Hawke D, Kobayashi R, Maity SN. Human p32, interagerer med B-underenhet av CCAAT-bindingsfaktoren, CBF / NF-Y, og hemmer CBF-mediert transkripsjonsaktivering in vitro. Nucleic Acids Res 2004; 32, 3632-41.

42. Huang L, Chi J, Berry FB, Footz TK, Sharp MW, Walter MA. Human p32 er et nytt FOXC1-interaksjonsprotein som regulerer FOXC1 transkripsjonsaktivitet i okulære celler. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49, 5243-9.

43. Yoshikawa H, Komatsu W, Hayano T, Miura Y, Homma K, Izumikawa K, Ishikawa H, Miyazawa N, Tachikawa H, Yamauchi Y, Isobe T, Takahashi N. regulerer bindingen av Nop52 og fibrillarin til preribosompartikler. Mol Cell Proteomics 2011; 10, M110 006148.

44. Petersen-Mahrt SK, Estmer C, Ohrmalm C, Matthews DA, Russell WC, Akusjarvi G. Det spleisefaktorassosierte proteinet, p32, regulerer RNA-spleising ved å hemme ASF / SF2-RNA-binding og fosforylering. EMBO J 1999; 18, 1014-24.

45. Reef S, Shifman O, Oren M, Kimchi A. Den autophagic inducer. Onkogen 2007; 26, 6677-83.

46. ​​Ghebrehiwet B, Lu PD, Zhang W, Keilbaugh SA, Leigh LE, Eggleton P, Reid KB, Peerschke EI. Bevis på at de to C1q bindende membranene, gC1q-R og cC1q-R, forbinder for å danne et kompleks. J Immunol 1997; 159, 1429-36.

47. Sakuma M, Morooka T, Wang Y, Shi C, Croce K, Gao H, Strainic M, Medof ME, Simon DI. Den intrinsiske komplementregulatoren forstyrrer akselerasjonsfaktoren modulerer responsen på vaskulær skade. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30, 1196-202.

48. Uhlen M, Fagerberg L, Hallstrom BM, Lindskog C, Oksvold P, Mardinoglu A, Sivertsson A, Kampf C, Sjostedt E, Asplund A, Olsson I, Edlund K, Lundberg E, Navani S, Szigyarto CA, Odeberg J, Djureinovic D, Takanen JO, Hober S, Alm T, Edqvist PH, Berling H, Tegel H, Mulder J, Rockberg J, Nilsson P, Schwenk JM, Hamsten M, Von Feilitzen K, Forsberg M, Persson L, Johansson F, Zwahlen M, von Heijne G, Nielsen J, Ponten F. Proteomics. Vevsbasert kart over det humane proteomet. Science 2015; 347, 1260419.

49. Kuttner-Kondo LA, Mitchell L, Hourcade DE, Medof ME. Karakterisering av decay-akselerasjonsfaktoren. J Immunol 2001; 167, 2164-71.

50. Nowicki B, Nowicki S. DAF som hormoner: implikasjoner for verts-patogen interaksjoner. Adv Exp Med Biol 2013; 735, 83-96.

51. Shang Y, Chai N, Gu Y, Ding L, Yang Y, Zhou J, Ren G, Hao X, Fan D, Wu K, Nie Y. Systematisk analyse av CD46, CD55 og CD59 i kolon kreft. Arch Pathol Lab Med 2014; 138, 910-9.

52. Sun, Zhao G, Liu C, Wu X, Guo Y, Yu H, Sang H, Du L, Jiang S, Guo R, Tomlinson S, Zhou Y. aviær influensa H5N1 virusinfeksjon. Am J Respir Cell Mol Biol 2013; 49, 221-30.

Skrevet på slekten

Hvorfor for noen mennesker - en banal ulempe, og for andre en dødelig sykdom?

Ifølge eksperter, hvis data varierer vesentlig fra offisiell statistikk, lider hvert år i Russland om tre millioner mennesker av influensa. For 20 tusen av dem blir denne smitte dødelig. Hvorfor for noen mennesker - en banal ulempe, og for andre - en alvorlig sykdom med alvorlige komplikasjoner? En internasjonal gruppe av virologer fra forskningsinstitusjoner i Storbritannia og USA er svært nær å svare på dette spørsmålet.

Det har lenge vært kjent hvem som lider av influensa oftere: barn, eldre, og de som allerede har kroniske sykdommer, er i fare. Imidlertid er det ofte situasjoner når influensa med alvorlige komplikasjoner bokstavelig talt slår ned en middelaldrende mann som tidligere hadde blitt preget av utmerket helse. Under svininfluensa H1N1 i 2009-2010 var det spesielt mange slike tilfeller. Verdens helseorganisasjon oppdaget da at flertallet av personer med influensa hadde symptomer på moderat alvorlighetsgrad, og de som kjempet for å takle sykdommen og ble innlagt på sykehus var bare 5-7 prosent. Men 40 prosent av pasientene med alvorlige komplikasjoner var godt gjort store gutter - de identifiserte ingen risikofaktorer i det hele tatt. Det var nesten like mange som døde av influensa. En annen merkelighet: Viruset, som har blitt relativt uskadelig for flertallet av jordens befolkning, slått noen steder bare på slektninger - medlemmer av en eller annen familie. Mange mistenkte at patogenmutasjonen var skyldig. Alt viste seg imidlertid annerledes.

Forskere fra Senger Institute i Storbritannia og Ragon Institute ved Massachusetts Central Hospital i USA bestemte seg for å undersøke problemet ved å referere til mekanismer med medfødt immunitet. "Når de snakker om immunsystemet, har de oftest adaptiv immunitet: Som respons på patogener som kommer inn i kroppen, produserer det antistoffer som er spesifikke for hver av dem, og lærer å reagere på dem," forklarer russisk immunolog Academic of the Russian Academy of Sciences og RAMS Ram Petrov. "Men nå er forskere tiltrukket av et annet, mer gammelt immunsystem, som gjør at kroppen raskt kan avvise invasjonen av noen, til og med en helt ukjent fiende. Ved medfødt immunitet menes en kaskade av immunreaksjoner, etter hverandre - noen stadier etterfølges av andre. "

Det såkalte interferon-induserte transmembranproteinet IFITM3 har blitt kjent av en internasjonal gruppe av forskere som studerer influensa. "Som navnet tilsier, begynner dette proteinet å virke etter interferon under immunresponsen, noe som gir et signal om at det er en infeksjon i kroppen, sier Rem Petrov. In vitro-cellekulturforsøk viste en viktig funksjon i IFITM3. Når et fremmedvirus kommer inn i kroppens celle, er det dette proteinet som forhindrer det i å bevege seg til kjernen, der det kan utløse mekanismen for reproduksjon av virus, og dermed stoppe utviklingen av infeksjon. Abraham Brass fra Ragon Institute viste at IFITM3 blokkerer reproduksjon av virus i cellekulturer. Imidlertid er in vitro og in vivo faktisk to forskjellige verdener. Det som finnes i en petriskål under et mikroskop, vil ikke nødvendigvis fungere i levende vev. Ifølge Paul Kellam fra Senger Institute, fant forskerne endelig ut at IFITM3 virkelig er den avgjørende forsvarslinjen mot influensa i kroppen. Men før det måtte Kellam og Brass utføre en rekke eksperimenter.

For det første bestemte forskerne seg for å teste deres hypotese på laboratoriedyr. For å gjøre dette tok de en spesiell linje med transgene mus med et "av" IFITM3-gen og en kontrollgruppe av vanlige mus. Etter å ha smittet begge gruppene med et ufarlig lavpatogen influensavirus, begynte de å vente på resultatet. Vanlige mus hadde en god infeksjon. De gjenopprettes raskt, nesten uten å miste vekt. Men transgene mus hadde veldig dårlig. "Mangelen på IFITM3-protein førte til forbigående lungebetennelse. Skaden som var forårsaket av ham, var veldig lik det bildet som ble observert i 1918 da folk ble infisert med det høypatogene viruset "Spaniard", forfatterne av studienoten. På seks dager mistet transgene mus en fjerdedel av sin vekt, og mengden av virus funnet i lungene viste seg å være ti ganger mer enn hos normale mus. Selvfølgelig ville ingen ha satt slike killerforsøk på mennesker. Derfor er spørsmålet om hvordan sammenbrudddet av genet som koder for IFITM3-proteinet, for øyeblikket påvirket spredningen av influensa hos mennesker, fortsatt åpen.

Veien ut var da forskerne bestemte seg for å gå på motsatt side. Faktisk, hvis det er umulig å samle en gruppe mennesker med IFITM3 proteinfeil og teste effekten av viruset på dem, så hvorfor ikke se på de som allerede har hatt influensa under en epidemi? Forskerne valgte 53 personer fra de som ble innlagt på sykehus med de verste symptomene på svineinfluensa og analyserte deres genom. Det viste seg at i de fleste av dem var genet som koder for IFITM3-proteinet helt normalt. Resultatet av studien var imidlertid fortsatt imponerende. Tross alt viste det seg at en liten gruppe mennesker som har hatt influensa, er svært vanskelig, hadde sammenbrudd av dette genet: det tilsvarende proteinet var kortere enn det normale, med 21 aminosyrer, noe som betyr at det virket feil. Det handler om proporsjoner. De med en gendefekt var 5,7 prosent blant de som var rammet av influensa. Og i gjennomsnitt over befolkningen oppstår denne genetiske feilen med en frekvens på 0,3 prosent. Det er blant ofrene at det var ti ganger flere mennesker med genbrudd enn i hele befolkningen. Kommunikasjon mislyktes med å etablere. Forskerne ville imidlertid ha endret seg selv hvis de ikke hadde forsøkt å verifisere disse dataene.

Til dette formål returnerte de til cellekultur in vitro. Denne gangen tok de tre typer celler samtidig: de med hvilke IFITM3-proteinet var normalt, de som det var fraværende, og de som proteinet ble forkortet med 21 aminosyrer. Når forskerne lanserte viruset i testrør, tok resultatet ikke lang tid. De "normale" IFITM3 proteiner, som vanlig, satte umiddelbart forsvaret mot patogenet. Men de forkortede proteiner av dette genet var veldig dårlige krigere i kampen mot influensa. Deres høyborg - kjernen av cellen - de passerte nesten uten en kamp, ​​slik at viruset kunne formere seg. Resultatet av forsøket var nesten ikke forskjellig fra det som ble utført med celler som manglet et viktig protein. Dette betyr at forkortet IFITM3 virkelig kunne være årsaken til de mest alvorlige komplikasjonene av influensa under en epidemi.

"Forskerne var i stand til å avdekke en av de grunnleggende mekanismene for å konfrontere infeksjon," kommenterte direktøren for influensaforskningsinstituttet, akademiker ved det russiske akademiet for medisinske fag Oleg Kiselev. I medisinske genetiske sentre ser det ut til at det allerede er en rekke pasienter. På den ene siden, i det siste, er det bare lat som ikke argumenterer for farene og fordelene med vaksiner. På den annen side gjør vi influensavaksinasjonen hovedsakelig for å unngå alvorlige komplikasjoner. Og det virker som et middel har blitt funnet å avsløre de for hvem vaksinasjoner er avgjørende. Men eksperter advare: til den endelige klarheten er fortsatt langt. Tilbakekall tallene fra eksperimentet: IFITM3-sammenbrudd ble funnet hos 5,7 prosent av pasientene beseiret av influensa. Dette betyr at 94,3 prosent av tilfeller av alvorlige komplikasjoner av influensa fortsatt er et mysterium for oss. "I det mest komplekse ensemblet med medfødt immunitet har forskere hittil vært i stand til å demontere en gruppe med bare ett instrument," sier Rem Petrov. "Det er også nødvendig å se nærmere på andre immunresponser." Men uansett hva du sier, men poengsummen er allerede skrevet, og dette er ganske mye. "Et annet skritt har blitt tatt mot fremtiden for personlig medisin," sier Sergei Netesov, provisorisk rektor for forskning ved Novosibirsk State University, korresponderende medlem av det russiske vitenskapsakademiet. Og nå kan vi drømme om at når genetisk analyse blir en billigere og mer tilgjengelig prosedyre, vil leger lett kunne velge fra hele befolkningen 0,3 prosent av dem for hvem influensa er dødelig på grunn av sammenbrudd av IFITM3-genet. Og for å beskytte dem mot sesongproblemer ved alle tilgjengelige midler - inkludert ved hjelp av vaksiner. Denne tilnærmingen virker ikke lenger fiksjon.

Immunitet kan bekjempe leversykdom

Leveren mottar ikke bare oksygenrikt arteriell blod fra leverarterien, men også venøst ​​blod som strømmer fra tarmen, med en portalvein. Og dette betyr at leveren er et viktig organ i veien for infeksjon som sprer seg gjennom blodet.

For å motstå infeksjon inneholder leveren mange immunceller som er involvert i identifisering og beslagleggelse av patogener i blodet. Alle disse cellene er deltakere i et stort koordinert immunresponsprogram, som tar sikte på å fjerne smittsomme stoffer, tiltrekker seg flere tropper fra hvite blodlegemer (leukocytter) og genererer et signal om faren. I tillegg kan leveren skille mellom virkelig skadelige utenlandske agenter og vanlige utenlandske agenter som kommer fra mat.
Leveren opprettholder derfor en balanse mellom å gi en immunrespons og kontrollere overreaksjonen, noe som gjør det - i tillegg til mange andre funksjoner - et viktig organ som hjelper immunsystemet. Derfor er det viktig å ta spesiell forsiktighet over leveren og ikke å glemme behovet for sunn ernæring, vitaminer, essensielle fosfolipider og mikroelementer.
Leverens rolle i dannelsen av immunresponsen, rettet mot beskyttelse mot fremmede agenter, fortsetter å undersøke. For eksempel, i 2015 oppdaget forskere fra University of Adelaide (Australia) rollen som en familie av gener som hemmer utviklingen av hepatitt C-viruset i leveren. Resultatene av studien ble publisert i Journal of Biological Chemistry.
Hepatitt C-virus er et alvorlig problem i Australia og rundt om i verden. Omtrent 223.000 australiere har hepatitt C-virus, som overføres med infisert blod. En uoppdaget infeksjon kan føre til kronisk sykdom og leverkreft - og begge tilstandene blir vanligere.

Forskere har for første gang vist at IFITM-antivirale proteiner som vårt eget immunsystem produserer, kan forhindre at hepatitt C-virus kommer inn i celler.
Professor Michael Bird, som leder laboratoriet for patogenesen av virussykdommer, sier: "Nå har vi lært mye om hvordan IFITM-proteiner virker i leveren og hvordan de undertrykker hepatitt C-viruset. Ved å bedre forstå kroppens respons på virusets innføring, kan vi utvikle nye behandlinger: styrke kroppens svar eller etterligne det for å knuse virus. "
Tidligere i laboratorieforsøk ble det vist at IFITM1, IFITM2 og IFITM3 proteiner er i stand til å undertrykke infeksjoner forårsaket av ulike virus, inkludert hepatitt C-virus. Men disse proteiners rolle i å undertrykke infeksjon har forblitt et mysterium inntil nylig.
Professor Bird and graduate student Sumudu Narayan studerte effekten av disse proteinene på hepatitt C-virus i leverceller. De klarte å vise at leveren celler, som syntetiserer et stort antall IFITM proteiner, er resistente mot infeksjon med viruset, da de ikke tillater det å trenge inn.
Forskere har vist samspillet mellom disse proteinene og viruset som prøver å komme inn i cellen. Det virker som proteiner jobber sammen for å motvirke virus. Disse dataene åpner nye måter for å forhindre utvikling av viral hepatitt.

Interferon-indusert transmembranprotein 3

IFITM3

Noteringspoeng: 5 av 5

UniProtKB-inngang eller proteom. Det kan ikke defineres som merknad av annotasjonen.

- Eksperimentelle bevis på proteinnivå i

Dette indikerer typen bevis. Sekvensen av sekvensen (e) som vises.

Velg denne delen.

Denne delen gir biologisk kunnskap.

Manuell kurert informasjon som er publisert eksperimentelt bevis.

Manuell påstand basert på eksperiment i i

Gene Ontology-prosjektet (GO) gir et sett med hierarkisk kontrollert ordforråd delt inn i 3 kategorier:

GO - Biologisk prosess i

  • forsvarsrespons mot virus Kilde: UniProtKB

Avledet fra direkte analyse

Av GO-begrepet.

Mer informasjon i GO-beviskodeveiledningen

Avledet fra direkte analyse i

  • 21478870
  • immunrespons Kilde: ProtInc

    Traceable Author Statement

    Tekstbøker eller ordbøker.

    Mer informasjon i GO-beviskodeveiledningen

    Avledet fra direkte analyse

    Av GO-begrepet.

    Mer informasjon i GO-beviskodeveiledningen

    Avledet fra direkte analyse

    Av GO-begrepet.

    Mer informasjon i GO-beviskodeveiledningen

    Avledet fra direkte analyse

    Av GO-begrepet.

    Mer informasjon i GO-beviskodeveiledningen

    Avledet fra direkte analyse

    Av GO-begrepet.

    Mer informasjon i GO-beviskodeveiledningen

    Avledet fra direkte analyse

    Av GO-begrepet.

    Mer informasjon i GO-beviskodeveiledningen

    Avledet fra direkte analyse

    Av GO-begrepet.

    Mer informasjon i GO-beviskodeveiledningen

    Avledet fra direkte analyse i

    • 21253575
  • svar på virus Kilde: UniProtKB

    Avledet fra direkte analyse

    Av GO-begrepet.

    Mer informasjon i GO-beviskodeveiledningen

    UniProtKB Nøkkelord utgjør et kontrollert ordforråd med en hierarkisk struktur. Søk etter proteiner av interesse.

    Enzym- og bane databaser

    Reactome - en kunnskapsbase av biologiske veier og prosesser

    Proteinfamilie / gruppe databaser

    Transport Klassifiseringsdatabase

    Denne delen inneholder informasjon om proteinsekvensen.

    navnene Taksonomi i

    Dette er en underdel av et protein som identifiserer et protein.

    Proteinnavn i

    Dette er en del av proteinet for proteinsekvensen som er beskrevet i inngangen. Fire forskjellige tokens finnes: Navn ', Synonymer', Ordnet stednavn 'og' ORF navn '.

    Dette er en erstatningsseksjon av proteinsekvensen.

    Dette er en del av proteinet. Taxonomisk identifikator 'eller' taxid '.

    Taxonomisk identifikator i

    Denne delen inneholder den taksonomiske klassifikasjonslinjen til kildeorganismen. Dette er en liste over den første grupperingen.

    Taksonomisk avstand i

    Dette er en underdel av proteomet, dvs. Genomene har blitt fullstendig sekvensert.

    Et UniProt proteom kan bestå av flere komponenter.
    Komponentnavnet refererer til den genomiske komponentkoding for et sett av proteiner.
    Dette er en komponent i eukaryotiske kromosomer. De kan også representere forskjellige stadier som contigs, stillas eller Whale Genome Shotgun (WGS) master records.

    Komponent i: kromosom 11

  • Organispesifikke databaser

    Eukaryotisk patogen database ressurser

    Human Generation Nomenclature Database

    Online Mendelian Arv i Mannen (OMIM)

    neXtProt; den menneskelige protein kunnskap plattformen

    Denne delen gir informasjon om proteinet i cellen.

    Subcellulær plassering i

    Cytosol Plasmamembran eller Cytosol Plasmamembran Cytoskelet Lysosom Endosom Peroksisom ER Golgi-apparat Nukleosmitokondrion; Kilde: COMPARTMENTS

    Plasma membran
    lysosome
    endosomet
    endosomet
    • sen endosom membran Kilde: UniProtKB-SubCell
  • lysosome
    • lysosomal membran Kilde: UniProtKB-SubCell
  • Plasma membran
    • plasmamembran Kilde: UniProtKB

    Avledet fra direkte analyse

    Av GO-begrepet.

    Mer informasjon i GO-beviskodeveiledningen

    Andre steder
    • Kilde: UniProtKB-KW

    topologi

    Denne delen er membranets subcellulære rom.

    Topologisk domene i

    Dette er en underdel av den subcellulære plasseringen.

    Denne delen er membranets subcellulære rom.

    Topologisk domene i

    Denne delen av proteinets subcellulære plassering. Det oversetter beta-fat transmembrane proteiner.

    Denne delen er membranets subcellulære rom.

    Topologisk domene i

    UniProtKB Nøkkelord utgjør et kontrollert ordforråd med en hierarkisk struktur. Søk etter proteiner av interesse.

    Nøkkelord - Cellular komponent i

    Denne delen gir informasjon om sykdommen og fenotypene som er forbundet med et protein.

    Pathology Bioteknologi i

    Organispesifikke databaser

    MalaCards menneskelige sykdomsdatabase

    Online Mendelian Arv i Mannen (OMIM)

    The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base

    Polymorfisme og mutasjonsdatabaser

    BioMuta-kurert enkeltnukleotidforening og -forening

    Domenekartlegging av sykdomsmutasjoner (DMDM)

    Denne delen beskriver post-translationelle modifikasjoner (PTM) og / eller behandlingshendelser.

    PTM / Behandling i

    Molekylbehandling

    Dette er en del av polypeptidkjeden i det modne protein etter behandling.

    Kjede i PRO_0000153729

    Aminosyre modifikasjoner

    Det finnes forskjellige typer proteiner som kan dannes mellom de to proteinene (interchain cross-links) eller det andre proteinet (interchain cross-links), det er merket i "Disulfid obligasjon 'underavdeling.

    Manuell kurert informasjon som er publisert eksperimentelt bevis.

    Manuell påstand basert på eksperiment i i

    Denne delen av PTM / Behandlingsseksjonen angir posisjon (er) og kovalent festet lipidgruppe (e).

    Manuell kurert informasjon som er publisert eksperimentelt bevis.

    Manuell påstand basert på eksperiment i i

    Denne delen av PTM / Behandlingsseksjonen angir posisjon (er) og kovalent festet lipidgruppe (e).

    Manuell kurert informasjon som er publisert eksperimentelt bevis.

    Manuell påstand basert på eksperiment i i

    Det finnes forskjellige typer proteiner som kan dannes mellom de to proteinene (interchain cross-links) eller det andre proteinet (interchain cross-links), det er merket i "Disulfid obligasjon 'underavdeling.

    Manuell kurert informasjon som er publisert eksperimentelt bevis.

    Manuell påstand basert på eksperiment i i

    Det finnes forskjellige typer proteiner som kan dannes mellom de to proteinene (interchain cross-links) eller det andre proteinet (interchain cross-links), det er merket i "Disulfid obligasjon 'underavdeling.

    Manuell kurert informasjon som er publisert eksperimentelt bevis.

    Manuell påstand basert på eksperiment i i

    Det finnes forskjellige typer proteiner som kan dannes mellom de to proteinene (interchain cross-links) eller det andre proteinet (interchain cross-links), det er merket i "Disulfid obligasjon 'underavdeling.

    Manuell kurert informasjon som er publisert eksperimentelt bevis.

    Manuell påstand basert på eksperiment i i

    Denne delen av PTM / Behandlingsseksjonen angir posisjon (er) og kovalent festet lipidgruppe (e).

    Manuell kurert informasjon som er publisert eksperimentelt bevis.

    Manuell påstand basert på eksperiment i i

    Denne delen av PTM / post-delen translasjonelle modifikasjoner (PTMs). Dette er en oversikt over hvorvidt den er tilgjengelig.

    Post-translationell modifikasjon i

    Manuell kurert informasjon som er publisert eksperimentelt bevis.

    Manuell påstand basert på eksperiment i i

    Manuell kurert informasjon som er publisert eksperimentelt bevis.

    Manuell påstand basert på eksperiment i i

    UniProtKB Nøkkelord utgjør et kontrollert ordforråd med en hierarkisk struktur. Søk etter proteiner av interesse.

    Nøkkelord - PTM i

    Proteomiske databaser

    Encyclopedia of Proteome Dynamics

    PaxDb, en database med protein overflod gjennomsnitt over alle tre domener i livet

    PRoteomics IDEntifications database

    Konsortium for Top Down Proteomics

    PTM databaser

    iPTMnet integrert ressurs for PTM i systembiologi sammenheng

    Omfattende ressurs for studiet av protein etter translasjonelle modifikasjoner (PTM) i mennesker, mus og rotte.

    SwissPalm database av S-palmitoylering hendelser

    Denne delen gir informasjon om de multicellulære organismer.

    Dette er en del av uttrykket av proteinet (eller mRNA) -uttrykket (oppregulering, nedregulering, konstitutiv uttrykk).

    Gene ekspresjonsdatabaser

    Bgee dataBase for Gene Expression Evolution

    CleanEx database av genuttrykksprofiler

    ExpressionAtlas, Differential og Baseline Expression

    Genevisible portal til normaliserte og kategoriserte ekspresjonsdata fra Genevestigator

    Organispesifikke databaser

    Human proteinatlas

    Denne delen gir informasjon om proteinstrukturen og samspillet med andre proteiner eller proteinkomplekser.

    Dette er en del av delen Interaksjon av de fysiologiske reseptor-ligand-interaksjonene.

    Underenhetskonstruksjon i

    Manuell kurert informasjon som er publisert eksperimentelt bevis.

    Manuell påstand basert på eksperiment i i

    Denne delen av delen Interaksjon gir informasjon om binære protein-protein-interaksjoner. Dataene er inkludert i denne delen. Den oppdateres månedlig. Hver binær samhandling vises på en egen linje.

    Binære interaksjoner i

    Protein-protein-interaksjonsdatabaser

    Biologisk generell repository for interaksjonsdatasett (BioGrid)

    Proteininteraksjonsdatabase og analysesystem

    Molecular INTeraction database

    STRING: funksjonelle proteinforeningsnettverk

    Denne delen gir informasjon om den tertiære og sekundære strukturen av et protein.

    3D struktur databaser

    Protein Model Portal av PSI-Nature Structural Biology Knowledgebase

    Database av komparative proteinstrukturmodeller

    MobiDB: en database med proteinforstyrrelser og mobilitetsanbefalinger

    Denne delen er tilgjengelig i et protein.

    familie Domener jeg

    Region

    Det kan beskrives i dette underavsnittet.

    Manuell kurert informasjon som er publisert eksperimentelt bevis.

    Manuell påstand basert på eksperiment i i

    Det kan beskrives i dette underavsnittet.

    Manuell kurert informasjon som er publisert eksperimentelt bevis.

    Manuell påstand basert på eksperiment i i

    Denne delen inneholder informasjon om sekvensen av likhet med andre proteiner.

    Sekvens likheter i

    UniProtKB Nøkkelord utgjør et kontrollert ordforråd med en hierarkisk struktur. Søk etter proteiner av interesse.

    Nøkkelord - Domene i

    Phylogenomiske databaser

    evolusjonær genealogi av gener: Ikke-overvåket ortologiske grupper

    HOGENOM Database of Homolog Genes from Fully Sequenced Organisms

    The HOVERGEN Database of Homolog Vertebrate Genes

    Inparanoid: Eukaryotiske Ortholog Grupper

    KEGG Orthology (KO)

    Identifikasjon av orthologer fra komplette genomdata

    Database for orthologous grupper

    Phylogenies database for komplette samlinger av gen

    Treefam database av dyr gen trær

    Familie- og domene databaser

    Integrert ressurs av proteinfamilier

    Pfam protein domene database

    Alle isoformene er beskrevet i oppføringen. Den inneholder også informasjon som er relevant for sekvensen (er), inkludert lengde og molekylvekt.

    Denne delen av sekvens-delen angir om den kanoniske sekvensen vises.

    Sekvensstatus i: Fullført.

    Kontrollsummen beregnes fra sekvensen. Det er nyttig for å følge opp sekvensoppdateringer.

    Det bør bemerkes at det ville være svært lavt.

    UniProtKB kan imidlertid inneholde oppføringer av identiske gener (paraloger).

    64-biters siklisk redundansjekontrollverdi (CRC64) ved hjelp av generatorpolynomet: x 64 + x 4 + x 3 + x + 1.

  • Neste Artikkel

    Blå urin